6 курс / Кардиология / Аритмии_сердца_Механизмы,_диагностика,_лечение_в_3_х_томах_Том_1

блокады (г=0,85). Кроме того, направленные изменения ВСАП после вегетативной блокады всегда одинаковы. При использовании обоих методов у 12 больных с синдромом слабости синусового узла уменьшение ВСАП наблюдалось у 8 из них, а увеличение — у 4. Авторы полагают, — что увеличение ВСАП на фоне вегетативной блокады является аномальной реакцией для больных, у которых продолжительность цикла, определяемая по окончании стимуляции или после экстрастимула, не указывает на угнетение автоматизма синусового узла. Они предполагают, что увеличение ВСАП может быть связано с собственными аномалиями синоатриального проведения, маскировавшимися ранее активностью симпатической нервной системы.

преждевременных стимулов. Авторы полагают, что плохая корреляция обусловлена более сильным угнетением автоматизма синусового узла при применении метода преждевременной стимуляции предсердий. Однако Grant и соавт. [201] считают, что подобное расхождение данных связано скорее с недостаточным проникновением возбуждения в синусовый узел и невозможностью его перезапуска при низкой частоте

позволило осуществить регистрацию потенциала действия синусового узла с эндокардиальной и эпикардиальной поверхностей интактного сердца [204—207]. При униполярной регистрации с эпикардиальной поверхности при помощи электродов AgAgCl (диаметр 0,5 мм), покрытых до самого кончика полиэтиленом, соединенных непосредственно с предусилителем и помещенных на расстоянии 0,2—0,5 мм над синусовым узлом в изолированном сердце кролика, удалось идентифицировать потенциалы действия пейсмекерных клеток, что подтверждено одновременной трансмембранной регистрацией [204]. Аналогичным методом были зарегистрированы как униполярные, так и биполярные внеклеточные потенциалы действия с эпикардиальной поверхности у человека во время операции на открытом сердце (рис. 6.21) [205]. По данным Hariman и соавт. [208], время синоатриального проведения, определявшееся на биполярных отведениях, составило 32,4±2,8 мс при длительности синусового цикла 587,6±35,6 мс, а на униполярных отведениях — 38,2±3,2 мс при длительности синусового цикла 712,2±50,7 мс.

И наконец, был разработан метод трансвенозной катетеризации, позволивший зарегистрировать потенциалы синоатриального водителя ритма с эндокардиальной поверхности интактного сердца собаки [206] и (позднее) у человека [209— 211 ]. Gomes и соавт. [212] сообщили, что у 86 % (18 из 21) больных им удалось получить стабильные синоатриальные электрограммы с помощью регистрирующего катетера, который был изогнут петлей в правом предсердии и продвинут до места вхождения верхней полой вены в правое предсердие так, чтобы дистальные электроды катетера находились в прямом контакте с эндокардом правого предсердия, лежащим непосредственно над областью синусового узла. Согласно опубликованным данным, этот метод превосходит метод Reiffel и соавт. [210], так как в последнем случае кончик катетера располагается лишь поблизости от эндокардиальной поверхности правого предсердия. Метод Gomes и соавт. [211] позволяет минимизировать дрейф нулевой линии на синоатриальной электрограмме. Как показывают данные прямого измерения ВСАП с помощью этого метода, у больных с синдромом слабости синусового узла величина ВСАП достоверно больше (135± ±30 мс), чем у больных без синдрома (87± 12 мс), что согласуется с результатами, полученными Reiffel и соавт. Расхождение значений ВСАП при регистрации с эндокардиальной и с эпикардиальной поверхностей, проведенной Hariman и соавт. [208], пока не получило своего объяснения. Отмечается хорошая корреляция между величинами ВСАП, полученными при прямом определении, и косвенными методами, такими как непрерывная стимуляция, предложенная Narula (r== 0,843; N=28), или нанесение одиночных преждевременных стимулов (г= 0,778; N=18). Прямой метод регистрации (ВСАПп), по-видимому, превосходит непрямые методы (ВСАПн) при определении ВСАП у больных, у которых невозможно выявить зону перезапуска, а также в тех случаях, когда наблюдается частое возникновение преждевременных возбуждений предсердий.

Рис. 6.21. Внеклеточная регистрация активности синусового узла, полученная во время операции на открытом сердце у больного (2 мес) с раздвоением выхода правого желудочка.

Сверху вниз: электрокардиограмма с поверхности тела, электрограмма правого предсердия (ЭГПП) и электрограмма синусового узла (ЭГСУ). На ЭГСУ отмечается электрическая активность, возникающая до начала Р-волны. (Представлено R. Harriman.)

Основываясь на собственных данных о том, что оценка ВСАПн часто бывает завышенной по отношению к ВСАПп, Reiffel и соавт. [210] полагают, что, когда ВСАПн имеет нормальную величину, ВСАПп находится в пределах нормы; однако если ВСАПн увеличено, то ВСАПп может оставаться нормальным. С другой стороны (весьма неожиданно), Gomes и соавт, обнаружили, что оценка ВСАПн нередко бывает заниженной относительно ВСАПп. Подобное расхождение получаемых результатов вносит путаницу и, конечно, требует своего объяснения; правда, это может быть связано с разницей в используемых методиках (см. выше).

Хотя эти методы нуждаются в дальнейшем подтверждении другими исследователями, а также в расширении области их применения, подобные разработки представляют существенный прогресс в электрофизиологической методологии. Поверхностные электрограммы, а также внутриполостные ЭГ-отведения часто совершенно неверно отражают электрофизиологические события в синусовом узле и синоатриальном соединении в условиях высокочастотной стимуляции и преждевременной стимуляции предсердий. Применение современных методов поверхностной регистрации электрических потенциалов в синоатриальной области у человека, возможно, позволит по-новому взглянуть на механизмы нормального функционирования и дисфункции человеческого синусового узла.

В настоящее время наиболее спорным исследованием с использованием регистрации синоатриальных ЭГ у человека является работа Asseman и соавт. [213]. Эти авторы провели исследование у 8 больных с синдромом слабости синусового узла, у которых ВВСУ было больше 1500 мс. У 6 больных колебания потенциала, зарегистрированные на электрограммах синусового узла при частоте стимуляции, близкой к основному синусовому ритму, наблюдались и во время постстимуляционной паузы. Авторы сделали вывод, что синусовая пауза у больных со слабым синусом, возникающая после высокочастотной стимуляции предсердий, скорее обусловлена вызванным усиленной стимуляцией синоатриальным блоком, нежели угнетением пейсмекерной активности синусового узла. Это неожиданное заключение находится в прямом противоречии с результатами микроэлектродных исследований, которые четко продемонстрировали угнетение пейсмекерной активности клеток синусового узла при высокочастотной стимуляции предсердий как в нормальном синусовом узле [214], так и при аномалиях узла, вызванных добавлением в перфузат верапамила [141]. Более того, микроэлектродные исследования, подтвердившие изменение синоатриального

очевидным изменениям характеристик потенциала действия. Несмотря на явную противоречивость, данные, полученные группой Asseman, бросают вызов и требуют своего объяснения, что особенно важно для понимания того сложного взаимодействия проведения и генерирования импульсов, которое определяет время восстановления функции синусового узла.

С результатами микроэлектродных исследований в большей степени согласуются данные, опубликованные недавно Gomes и соавт. [217]. При прямой регистрации активности синусового узла у человека авторы показали, что ВВСУн отражает как автоматизм синусового узла, так и синоатриальное проведение. У всех 16 больных высокочастотная стимуляция предсердий приводила к существенному увеличению ВСАПп при первом постстимуляционном возбуждении; причем значения ВСАПп у больных с синдромом слабости синусового узла были выше, чем у здоровых лиц. Постстимуляционное увеличение ВСАПп сохранялось в среднем в течение 3,б± ±0,96 цикла. Угнетение синусового узла наблюдалось у 56 % больных, повышение активности синусового узла — у 26 % и незначительное изменение автоматизма узла— у 19%. Величина ВВСУн, нечувствительная к вкладу увеличенного ВСАП в восстановление синусового узла после усиленной стимуляции, постоянно завышается относительно ВВСУп.

Прямая ЭГ-регистрация в синоатриальной области показывает значимость изменений синоатриального проведения в других случаях брадикардии, которые связывались ранее только с угнетением автоматизма синусового узла. С помощью этого метода регистрации Gang и соавт. [218] показали, что синоатриальный блок является важным компонентом асистолической паузы, наблюдаемой у больных с одной из форм синдрома повышенной чувствительности каротидного синуса, выражающейся в угнетении работы сердца (рис. 6.22).

Повышенная чувствительность каротидного синуса может проявляться двумя способами, по-видимому, независимыми друг от друга [219, 220]. Проявления кардиоингибиторного типа состоят в явном замедлении частоты сердечных сокращений при механической стимуляции каротидного синуса; они часто устраняются введением атропина. Реже наблюдаемые проявления вазодепрессорного типа сопровождаются вазодилатацией и гипотензией и часто подавляются адреналином. Кардиоингибиторная форма, по-видимому, опосредуется парасимпатической нервной системой и чаще всего наблюдается у пожилых людей с коронарным атеросклерозом и гипертонической болезнью сердца [221—223]. Точный механизм проявлений кардиоингибиторного типа неизвестен, хотя предложено 4 возможных варианта: 1) высокий уровень парасимпатического тонуса в покое; 2) избыточное высвобождение ацетилхолина; 3) неадекватная активность холинэстеразы; 4) гиперреактивность для ацетилхолина. Если преобладает только последний механизм, то повышенная чувствительность каротидного синуса является собственно частью синдрома слабости синусового узла. У большинства больных с повышенной чувствительностью ВВСУ и ВСАП находятся в пределах нормы [220, 224—226].

Рис. 6.22. Электрограммы синусового узла (ЭГСУ). А—поверхностная ЭКГ в отведениях I, aVF и V1, полученная одновременно с внутриполостными электрограммами в области синусового узла (ЭГСУ), пучка Гиса (ЭГПГ) и правого желудочка (ПЖ). Потенциалы синусового узла имеют вид положительных низкочастотных волн, предшествующих каждой деполяризации предсердий. Непосредственно измеренные периоды времени синоатриального проведения указаны над каждой синусовой волной. Б — реакция синусового узла на массаж каротидного синуса (МКС) у больного с синдромом гиперчувствительности каротидного синуса. Поверхностная ЭКГ и внутрисердечные ЭГ обозначены так же, как на фрагменте А. После начала МКС отмечается существенное удлинение волны активности синусового узла, вероятно, отражающее увеличение времени синоатриального проведения. Затем развивается синоатриальный блок, так как за импульсом синусового узла не возникает деполяризации предсердий (отмечено звездочкой). После этого активность синусового узла отсутствует до появления следующего возбуждения предсердий (стрелка). Отсутствие волны синусовой активности предполагает смещение основного пейсмекерного фокуса за пределы синусового узла или даже его области. ВСУ

— волна синусового узла.

Влиян ие лекарственных препаратов на нормальное и аномальное функционирование синусового узла

Реакция синусового узла на какой-либо отдельный фармакологический препарат чрезвычайно вариабельна; может даже наблюдаться практически полная непереносимость. У каждого конкретного лица действие того или иного препарата может быть различным — от самого незначительного до глубокой стимуляции или выраженного угнетения спонтанной активности синусового узла или синоатриального проведения. Более того, электрофизиологические эффекты многих антиаритмических препаратов, зарегистрированные в изолированных миокардиальных тканях, часто не соответствуют клиническим реакциям, наблюдаемым у человека. Кроме того, влияние препарата на функцию синусового узла при быстром однократном внутривенном введении и при длительном пероральном приеме может значительно различаться. Столь явные противоречия можно объяснить, если учесть следующие факторы: 1) влияние препарата на работу синусового узла может быть как непрямым (опосредованным механизмами вегетативной и центральной нервной системы), так и

прямым; 2) реакция синусового узла на конкретное кардиоактивное вещество может быть разной в зависимости от наличия (или отсутствия) аномалий собственных характеристик узла и синоатриальной области; 3) при синоатриальной дисфункции клиническая реакция на лекарственный препарат может определяться какой-либо одной аномальной электрофизиологической особенностью, а также выраженностью ее отклонения от нормы; 4) препараты могут по-разному влиять на характеристики автоматической активности синусового узла и синоатриального проведения; 5) электрофизиологические принципы, на которых основывается метод преждевременной стимуляции предсердий, могут оказаться недействительными для синусового узла и синоатриального соединения, подвергшихся воздействию кардиоактивного вещества.

Известные антиаритм ические препараты

Сердечные гликозиды. Они замедляют синусовый ритм за счет снижения скорости нарастания фазы 4 потенциала действия синусового узла. Имеются также данные о влиянии гликозидов на амплитуду потенциала действия и пороговый потенциал [227]. Большинство исследователей считают, что основной механизм действия сердечных гликозидов на синусовый узел связан с их влиянием на вегетативную нервную систему [228—232]. Однако отрицательный хронотропный эффект гликозидов был продемонстрирован и в денервированном сердце человека [223], а также у больных после полной фармакологической блокады. Gomes и соавт. [234] отметили, что оуабаин (0,01 мг/кг), введенный внутривенно после фармакологической блокады вегетативной нервной системы, существенно увеличивает время восстановления функции синусового узла у больных с нормальным и аномальным собственным ритмом сердца. С другой стороны, оуабаин не оказывал значительного влияния на время синоатриального проведения, определявшегося методом непрерывной стимуляции после вегетативной блокады. Недавно была описана положительная хронотропная реакция на дигиталис миокардиальных препаратов, полученных у животных [235—237]; этот эффект может быть обусловлен высвобождением эндогенных катехоламинов [236] или повышением преганглионарного симпатического тонуса

[237].

Уздоровых людей сердечные гликозиды обычно слабо влияют на частоту

синусового ритма, время восстановления функции синусового узла или синоатриальное проведение. Однако Dhingra и соавт. [238] зарегистрировали сокращение времени восстановления функции синусового узла под действием сердечных гликозидов, а в нескольких клинических работах отмечается, что дигиталис увеличивает время синоатриального проведения [239, 240]. Последний результат позволяет интерпретировать сокращение времени восстановления синусового узла как артефакт, поскольку в присутствии дигиталиса следует ожидать уменьшения количества вызванных стимуляцией возбуждений, которые способны достичь синусового узла. Однако микроэлектродные исследования на изолированном предсердии кролика показали, что оуабаин практически не вызывает изменений рефрактерности околоузловых клеток в ретроградном направлении (рис. 6.23). Кроме того, метод преждевременной стимуляции предсердий дает завышенную оценку времени синоатриального проведения в присутствии оуабаина, так как угнетение автоматизма синусового узла устраняется ПВП (рис. 6.24)'.

Влияние сердечных гликозидов на синоатриальную функцию было недавно исследовано Harriman и Hoffman [241 ], которые использовали электрограммы синоатриальной области, полученные у собак с вживленными электродами. Авторы обнаружили, что оуабаин вызывает аномалии синоатриального проведения, смещения водителя ритма и изменения синусового цикла с каждым новым возбуждением. Все эти эффекты устранялись атропином. Вызываемый оуабаином блок синоатриального проведения, по-видимому, связан с одним из двух механизмов. 1. Блок синоатриального проведения может возникнуть, если амплитуда потенциала действия синусового пейсмекера снизится настолько, что возбуждение окружающих тканей оказывается невозможным. 2. Блок синоатриального проведения может появиться, если оуабаин будет действовать на волокна синоатриального соединения сильнее, чем на пейсмекерные клетки синусового узла. Оба механизма блока синоатриального проведения были также описаны при стимуляции вагуса. Так как ацетилхолин уменьшает время синоатриального проведения, но не влияет на амплитуду потенциала

различных участках синоатриальной области, нежели разной степенью чувствительности пейсмекерных и околоузловых клеток к оуабаину.

Рис. 6.23. Влияние различных антиаритмических препаратов на время антероградного и ретроградного синоатриального проведения в изолированной ткани сердца.

Обратите внимание: под действием лидокаина время ретроградного проведения значительно сокращается, тогда как под действием прокаинамида и оуабаина время ретроградного и особенно антероградного проведения существенно увеличивается.

Многие исследователи предостерегают против назначения сердечных гликозидов больным с синдромом слабости синусового узла [242—244]. Однако степень неблагоприятного влияния гликозидов на функцию синусового узла у таких больных весьма вариабельна, поэтому .спрогнозировать выраженность побочных эффектов у данного больного практически невозможно [243, 244].

Хинидин. Обычной реакцией сердца человека на введение хинидина является ускорение синусового ритма, которое, как полагают, опосредовано его влиянием на вегетативную нервную систему [245, 246]. Наблюдаемое иногда отрицательное хронотропное действие на синусовый узел, по-видимому, не связано с бетаадренергическим блокированием, присущим этому препарату [247]. Mason и соавт. [248] внутривенно вводили глюконат хинидина больным с пересаженным сердцем (средний уровень хинидина в плазме — 4,3 мкг/л) через 8—20 мес после трансплантации. Длительность синусового цикла увеличилась во всех трансплантированных сердцах, но уменьшилась в иннервированной ткани предсердий, оставшейся у реципиентов. Авторы пришли к заключению, что в результате прямого мембранного действия хинидина скорость деполяризации клеток синусового узла замедляется, хотя усиление активности синусового узла у человека опосредуется нервной системой. У лиц без заболевания синусового узла вызываемые хинидином нарушения синоатриальной функции в клинических условиях, по-видимому, редки [249—251]. Доступная информация относительно частоты побочных эффектов хинидина у больных с синдромом слабости синусового узла в настоящее время отсутствует.

Рис. 6.24. Влияние оуабаина на данные непрямого определения времени синоатриального проведения.

А—В: влияние преждевременной деполяризации предсердий на продолжительность синусового цикла и результаты непрямого определения синоатриального проведения. А — преждевременное возбуждение предсердий (А2) в самом конце диастолы не сказывается на активности синусового узла. Б—интервал А1—A2 короче (330 мс), поэтому преждевременное возбуждение проникает в синусовый узел, но в действительности и тестовый, и возвратный циклы являются компенсаторными. В — интервал А1—A2 еще короче, поэтому и тестовый, и возвратный циклы теперь попадают в зону перезапуска. Приведенные данные показывают, что под действием оуабаина синусовый узел преждевременно возбуждается и перезапускается, в то время как электрограмма предсердий свидетельствует о компенсаторной реакции (т. е. об отсутствии перезапуска). Такая активность предсердий может ошибочно интерпретироваться как смещение точки перехода, следовательно, время синоатриального проведения, определенное непрямым методом, будет завышено.

Прокаинамид. Согласно данным микроэлектродных исследова ний, прокаинамид не оказывает значительного влияния на характеристики спонтанного потенциала действия клеток синусового узла [227]; клинические сообщения о его неблагоприятном влиянии на функцию синусового узла довольно редки. Прокаинамид увеличивает время синоатриального проведения в изолированных миокардиальных тканях главным образом за счет замедления антероградного проведения (см. рис.

6.23) [227].

В клинических условиях Josephson и соавт. [252] наблюдали учащение синусового ритма (в среднем на 7 %) в ответ на внутривенное введение прокаинамида. Хотя эффекты прокаинамида изучены недостаточно полно, предполагается, что усиление автоматизма синусового пейсмекера связано с ваголитическим действием препарата. Рефлекторное повышение симпатического тонуса вследствие отрицательного инотропного и сосудорасширяющего действия прокаинамида также может играть определенную роль в ускорения сердечного ритма. Goldberg и соавт. [253] сообщили, что прокаинамид способен увеличивать ВВСУк за счет улучшения синоатриального проведения у больных с дисфункцией синусового узла. И наоборот, он уменьшает ВВСУк у больных без нарушений функции синусового узла.

Дизопирамид. У здоровых людей дизопирамид обычно (но вовсе необязательно) уменьшает длительность синусового цикла предположительно за счет ваголитического действия [254]. Определенную роль в ускорении синусового ритма может играть и отрицательный инотропный эффект, сопровождающийся рефлекторной активацией симпатической нервной системы [255]. В исследованиях на изолированных миокардиальных тканях (из синоатриальной области) отмечается слабое влияние дизопирамида на время восстановления функции синусового узла или синоатриальное проведение независимо от уровня парасимпатического тонуса [256].

Степень влияния дизопирамида на нормальную и аномальную функцию синусового узла, по-видимому, различна. У здоровых людей дизопирамид уменьшает время восстановления функции синусового узла [254, 257], а у больных со слабым синусом значительно увеличивает ВВСУ [257]. LaBarre и соавт. [258] сообщили, что дизопирамид замедляет синусовый ритм у некоторых больных с синдромом слабости синусового узла, а также сокращает рассчитанное время синоатриального проведения у больных с остановками синусового узла, синоатриальной блокадой и вторичными паузами после высокочастотной стимуляции.

Лидокаин. В противоположность данным микроэлектродных исследований на изолированных тканях, которые показали слабое влияние лидокаина на характеристики потенциала действия синусового узла [259], Dhingra и соавт. [260] сообщают, что введение этого препарата существенно сокращает длительность синусового цикла у больных с нормальной и аномальной функцией синусового узла. Положительное хронотропное влияние лидокаина на синусовый узел человека может быть вторичным по отношению к его ваголитическому действию [261].

Dhingra и соавт. [260] сообщают также, что лидокаин уменьшает среднее максимальное время восстановления функции синусового узла у человека, что, вероятно, не является артефактом, так как этот препарат действительно сокращает абсолютный рефрактерный период околоузловых клеток при ретроградном проведении' и, следовательно, не должен блокировать проникновение вызванных стимуляцией возбуждений в синусовый узел. Рассчитанное время синоатриального проведения значительно увеличивалось у больных со слабым синусом и не изменялось у больных с нормальной функцией синусового узла. Yamaguchi и соавт. [227], напротив, отмечают существенное сокращение расчетного времени синоатриального проведения в изолированных тканях кролика при перфузии лидокаином (см. рис. 6.23).

В ряде клинических исследований указывается, что лидокаин способствует усугублению аномалий синоатриальной функции [262, 263]. Однако надежное прогнозирование побочного действия лидокаина на синусовый узел в настоящее время невозможно.

Мексилетин. По своей структуре мексилетин близок к лидокаину и обладает многими свойствами антиаритмических препаратов класса 1В. На изолированных тканях синусового узла Yamaguchi и соавт. [264] показали, что мексилетин замедляет синусовый ритм только при концентрации, превышающей его эквивалентный терапевтический уровень в плазме крови человека. И наоборот, он увеличивает время синоатриального проведения при концентрации ниже эквивалентного токсического уровня в плазме.

И у экспериментальных животных, и у человека мексилетин может вызвать синусовую брадикардию [265, 266]. Однако у некоторых больных наблюдались также небольшое учащение сердечного ритма и сокращение времени восстановления функции синусового узла. Roos и соавт. [265] сообщили, что из 5 больных, у которых после введения мексилетина отмечалось увеличение времени восстановления функции синусового узла, у 3 диагностирован синдром слабости синусового узла и только у 1 больного с дисфункцией синусового узла зарегистрировано уменьшение ВВСУ. Эти исследователи предостерегают от назначения мексилетина больным с нарушением функции генерирования импульсов.

Токаинид. По своей структуре токаинид также близок к лидокаину; он оказывает такое же влияние на монофазные потенциалы действия, как и другие препараты класса 1В. Несмотря на отсутствие сообщений о нежелательном побочном действии токаинида на синусовый узел, опубликованные данные относительно эффектов лидокаина и мексилетина говорят о необходимости соблюдения осторожности при использовании токаинида у больных с синдромом слабости синусового узла.

Энкаинид. Он относится к классу 1C антиаритмических препаратов; его электрофизиологические свойства аналогичны таковым хинидина, за исключением того, что он не вызывает значительного изменения длительности потенциала действия. В эксперименте на наркотизированных собаках Samuelsson и Harrison [267] показали, что внутривенное введение энкаинида в дозе 2,7 мг/кг вызывает существенное замедление сердечного ритма. Максимальное увеличение длительности основного синусового цикла достигалось в интервале 15—30 мин. Эти результаты не были подтверждены Sami и соавт. [268]. Более того, авторы не выявили какого-либо значительного влияния энкаинида на время восстановления функции синусового узла

[269]. У человека ни внутривенное, ни пероральное введение энкаинида не оказывает заметного влияния на ВВСУ [270].

Флекаинид. Это антиаритмический препарат, который по способу действия на сердце относится скорее к классу 1C. Согласно данным Seipel и соавт. [271], при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг он не оказывает существенного влияния на работу синусового узла у больных с нормально функционирующим узлом. Однако при дозе 2 мг/кг время восстановления функции синусового узла у тех же больных увеличивается на 37 %, при этом спонтанный синусовый ритм остается без изменений. Vik-Mo и соавт. [272] сообщили о статистически достоверном увеличении корригированного времени восстановления функции синусового узла у больных с дисфункцией синусового узла при внутривенном введении флекаинида в дозе 1,5 мг/кг. Длительность синусового цикла и время синоатриального проведения существенно не изменялись. Эти исследователи считают, что при использовании флекаинида для лечения больных с дисфункцией синусового узла следует проявлять особую осторожность.

Лоркаинид. Это еще один антиаритмик, по своим электрофизиологическим свойствам относящийся к классу 1C. Как показали клинические электрофизиологические исследования, лоркаинид увеличивает время восстановления функции синусового узла, особенно у больных с синдромом слабости синусового узла

[273— 275].

Дифенилгидантоин. Потенциальный вклад в электрофизиологические эффекты дифенилгидантоина (ДФГ) вносят его прямое мембранное действие, влияние на вегетативную нервную систему, а также ЦНС [276—278]. Реакция ритма сердца на ДФГ у человека может значительно варьировать. Учащение сердечного ритма может быть вторичным по отношению к антихолинергическому действию ДФГ; в денервированном сердце собаки ДФГ замедляет синусовый ритм [276]. Strauss и соавт. [279] на изолированных миокардиальных тканях показали, что ДФГ не оказывает существенного влияния на потенциал действия синусового узла; однако синусовый узел, угнетенный вследствие перерастяжения, механической травмы ,йли действия токсических концентраций ацетилхолина, пропранолола или калия, становится значительно более чувствительным к токсическим концентрациям ДФГ. Однако в таких экспериментально угнетенных препаратах при вызванной ДФГ синоатриальной дисфункции никогда не наблюдалось возникновения синоатриального блока.

Примеры нарушения функции синусового узла при внутривенном введении ДФГ хорошо известны; однако дисфункция не всегда является следствием действия только самого препарата. Растворитель для ДФГ содержит пропиленгликоль, который, как было показано, способен вызывать выраженную синусовую брадикардию [280].

Блокаторы медленных каналов

Верапамил. Этот препарат является блокатором медленных каналов. Пока еще не установлено, блокирует ли он только кальциевую Проводимость или также и натриевый компонент тока медленных каналов. Верапамил оказывает влияние на все характеристики потенциала действия синусового узла; возможное исключение составляет максимальный диастолический мембранный потенциал. Согласно данным Wit и Cranefield [2 81], верапамил замедляет синусовый ритм, причем отмечается линейная зависимость этого эффекта от дозы препарата. Отрицательный хронотропный эффект верапамила, по-видимому, не опосредован изменениями вегетативной нервной системы [282, 283]. При введении верапамила наблюдается увеличение времени восстановления функции синусового узла [284, 285], а также времени синоатриального проведения (только в антероградном направлении) [286].

Как было показано у человека и интактных животных, реакция сердечного ритма на внутривенное введение верапамила весьма вариабельна. В клинических условиях при его введении чаще всего наблюдается учащение синусового ритма, что предположительно является следствием рефлекторной реакции вегетативной нервной системы на гипотонию [287]. Верапамил противопоказан больным с синдромом слабости синусового узла.

Нифедипин. Влияние нифедипина на трансмембранный потенциал синусового узла идентично действию верапамила, хотя эффект угнетения при введении нифедипина достигается при значительно более высокой его концентрации [28 8]. Нифедипин

Тем не менее при применении нифедипина у больных с синдромом слабости синусового узла следует соблюдать осторожность.

Дилтиазем. Прямое отрицательное хронотропное действие дилтиазема слабее, чем у верапамила, но сильнее, чем у нифедипина [289]. Использование этого препарата у больных с дисфункцией синусового узла требует исключительной осторожности.

Новые антиаритмические препараты

Амиодарон. Механизм антиаритмического действия амиодарона неизвестен. Препарат, по-видимому, обладает сильной антиметабо лической активностью, существенно снижая миокардиальное потребление кислорода и увеличивая отношение АТФ+фосфокреатин /АДФ+креатин+неорганический фосфат [290].

Амиодарон в концентрации 1,5•10–5 М/л замедляет спонтанную активность синусового узла. Наиболее значительные изменения потенциала действия синусового узла включают угнетение диастолической деполяризации в фазу 4 и увеличение длительности потенциала действия [291]. Отрицательный хронотропный эффект амиодарона усиливается при снижении концентрации ионов кальция. Влияние блокады вегетативной нервной системы на отрицательное хронотропное действие амиодарона весьма слабое или вовсе отсутствует [292].

Аймалин. Аймалин является производным Rauwolfia serpentina, поэтому при его введении можно ожидать угнетения функции синусового узла вследствие истощения запасов катехоламинов, а также за счет прямого мембранного действия. Obayashi и Mandel [293] не выявили какого-либо значительного влияния аймалина (в концентрации ниже 10–4 М/л) на автоматизм синусового узла в миокардиальных препаратах. Однако аймалин замедляет антероградное синоатриальное проведение. В интактном сердце собаки аймалин замедляет синусовый ритм только при высоких дозах (8 мг/кг); при введении более низкой дозы (4 мг/кг) наблюдается учащение сердечного ритма, возможно, вследствие локального (в предсердиях) высвобождения катехоламинов [294].

Апринцин. Гидрохлорид априндина обладает свойствами местных анестетиков, а также может оказывать значительное блокирующее действие на медленные каналы [295]. Прямое мембранное действие препарата вызывает зависимое от дозы замедление синусового ритма [296]. У человека априндин, по-видимому, слабо влияет на синусовый ритм; рефлекторное повышение симпатической активности в ответ на отрицательное инотропное действие может ослабить или устранить прямое угнетающее влияние на мембрану кардиомиоцитов [296].

Пропафенон. Это новый антиаритмический препарат со сложным механизмом действия, включающим: 1) угнетение быстрого натриевого тока; 2) лидокаиноподобное влияние на трансмембранные потенциалы действия при низких концентрациях; 3) бета-симпатолитическое действие [297]; 4) некоторое угнетение медленного кальциевого входящего тока при высоких концентрациях [98]. При введении пропафенона наблюдается дозозависимое снижение амплитуды потенциала действия, максимального диастолического потенциала и скорости деполяризации в фазу 4, хотя длительность потенциала действия увеличивается [299]. В результате исследований методом фиксации потенциала Satoh и Hashimoto [299] пришли к выводу, что отрицательное хронотропное действие пропафенона преимущественно опосредуется уменьшением выходящего калиевого тока в клетках синусового узла.

Соталол. Соталол является уникальным антиаритмиком, обладающим как классическими блокирующими свойствами (бета-адренергическая блокада), так и характерным для антиаритмических препаратов III класса влиянием на монофазный потенциал действия у человека [ЗОО]. Соталол замедляет синусовый ритм и может способствовать значительному усугублению дисфункции синусового узла у больных с синдромом слабого синуса.

Этмозин. Этмозин является первым соединением фенотиазинового ряда с преимущественно антиаритмическими свойствами. Механизм его действия точно неизвестен, хотя исследования методом фиксации потенциала на предсердном