3 курс / Фармакология / Otvety_po_farmakologii__Sekta

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

К парентеральным путям относится и нанесение лекарственных веществ на кожу и слизистые оболочки. Нанесение лекарственных веществ на кожу чаще всего производится с целью местного воздействия, так как всасывание лекарственных веществ через неповрежденную кожу практически не происходит. При втирании лекарственных препаратов в кожу они могут попадать в потовые и сальные железы и волосяные фолликулы и оттуда в небольших количествах всасываются в кровь. На кожу можно наносить лекарственные вещества и с целью раздражения находящихся в ней рецепторов и получения рефлекторного действия. На этом основано применение горчичников и всевозможных растираний. Через поврежденную кожу, при ранениях и ожогах, всасывание лекарственных веществ происходит хорошо, что необходимо учитывать при назначении лекарств.

Для введения лекарственных препаратов широко используются слизистые оболочки носа, уха, глаза, влагалища, матки и мочевыводящих путей. За исключением слизистой оболочки мочевого пузыря, которая в нормальном состоянии не способна всасывать водные растворы (всасываются только спиртовые), со всех остальных оболочек всасывание идет очень быстро. Это обязывает помнить о возможности резорбтивного действия даже при местном применении различных лекарств. Наиболее чувствительной является слизистая оболочка глаза, она наиболее легко подвергается раздражающему действию лекарств, а отсюда высокие требования к приготовлению глазных лекарственных форм.

Правильный выбор пути введения лекарственного вещества в значительной степени обусловливает успех лечения, например, апоморфин при подкожном введении является прекрасным рвотным средством, а при назначении его через рот эффект наступает значительно медленнее и от доз в 10 - 20 раз больших.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые преимущества перед парентеральными путями введения, а именно является наиболее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержимого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и другими ЛВ. Значительным недостатком является также то, что многие ЛВ частично разрушаются при первом прохождении через печень.

Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.

Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у некоторых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возрасте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудочному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.

ОСОБЕННОСТИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед жизни). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС.

Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину).

11

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В Государственной фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для остальных веществ расчет можно упростить, приняв, что на каждый год жизни ребенка требуется 1/20 дозы для взрослого.

4. Факторы, определяющие всасывание лекарственных веществ из ЖКТ.

Физико-химические свойства лекарства: всасывание липидорастворимых ле-

карств близко к 100%, на всасывание гидрофильных лекарств оказывает влияние рН среды и рК* препарата. Лекарственное вещество всасывается из кишечника в виде целой молекулы, но не виде ионов. Диссоциация на ионы зависит от рН среды — в кислой среде диссоциируются щелочи, а в щелочной — кислоты. Лекарства-основания принимаются до еды, а лекарства-слабые кислоты — после еды. *рК препарата - это рН среды, при которой будет диссоциировано 50% молекул лекарства.

Лекарственная форма: быстрее лекарственное вещество всасывается из раствора и медленние из таблетки.

Концентрация лекарственного вещества в просвете кишечника: если концен-

трация лекарственного вещества гиперосмотическая, то всасывание прекращается, а перистальтика усиливаеться (например, солевые слабительные).

Особенности диеты: грубая пища, содержащая большое количество клетчатки будет способствовать усилению перистальтике и адсорбции лекарственного вещества; пищевые продукты содержащие дубящие вещества (чай) будут связывать алколоиды.

Функциональное состояние пищеварительного тракта: см. ниже.

12

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

ДОПОЛНЕНИЕ

При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия — таким образом легко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных ве¬ществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпи¬телии ЖКТ. Немногие гидрофильные ЛВ (леводопа, производное пиримидина — фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток.

На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способ-

ность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарственная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распа¬даются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).

Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишеч-

ного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры — протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их на¬значают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без из¬менения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (кишечнорастворимые лекарственные формы).

На всасывание ЛВ в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В част-

ности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холиноблокаторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасыва¬ние лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существенно влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колестирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов А, D, Е, К. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других ЛВ.

5. Механизмы проникновения лекарственных средств через мембраны клеток.

13

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Всасывание – процесс поступления лекарственного вещества из места введения в

кровь.

Скорость и объем всосавшегося лекарства зависит от пути введения, регионарного кровотока, растворимости лекарсвенного средства в тканях в месте его введения.

МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ:

Пассивная диффузия — через мембрану клеток по градиенту концентрации, без затраты энергии путем растворения в липидах мембран. Таким образом всасываются липофильные вещества (большинство лекарств).

Фильтрация через поры мембран. Зависит от гидростатического и осмотического давления. Фильтрация осуществляется по градиенту концентрации и поэтому не требует энергии.

Облегченная диффузия. В переносе ле-

карств и метаболитов организма (глюкоза и аминокислоты) через мембраны клеток принимают участие специальные транспортные белки поэтому диффузия ускоряется. Это диффузия идет по градиенту концентрации, следовательно, не требует затраты энергии.

Активный траспорт. В этом процессе принимают участие транспортные системы мембран клеток. Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции 2-х веществ за один механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента концентрации. Активный транспорт должен быть обеспечен энергией. По этому механизму всасывается гидрофильные полярные молекулы.

Пиноцитоз - процесс всасывания за счет выпячивания клеточной мембраны, захвата вещества с последущим образованием вакуоли, транспорта её через клетку и выведения содержимого вакуоли наружу (экзоцитоз).

6.Распределение и перераспределение лекарственных веществ. Роль тканевых депо и гистогематических барьеров. Особенности пожилого и детского возрастов.

Распределение и перераспределение — это процессы, протекающий в организме практически одновременно, и поэтому неотделимые друг от друга. Распределение лекарсвенного веществава по различным тканям организма происходит после попадания его в системный кровоток, распределение может быть равномерным и не равномерным.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕСС РАСПРЕДЕЛЕНИЯ:

Интенсивность регионарного кровотока: основная часть лекарственного веще-

ства в первые минуты после всасывания поступает в те органы, которые наиболее активно снабжаются кровью (сердце, печень, почки). Насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани происходит медленнее. Определяет распределение лекарсвенного вещества

Связь с белками крови: многие лекарственные вещества связываются в крови с альбуминами. Это с одной стороны приводит к снижению концентрации лекарства в тканях, так как только несвязанный препарат проходит через мембраны, а с другой стороны приводит к временной потере фармакологической активности лекарства, так как вещество, находящееся в комплексе с белком, не проявляет своего специфического действия.

14

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Нарушение связывания лекарственного вещества с белками крови наблюдается при гипояльбуминемии и снижении связывающей способности альбуминов при заболеваниях пе-

чени и почек. Определяет распределение лекарственного вещества.

Гистогематические барьеры: основными гистогематическими барьерами являються эндотелиальные клетки стенок капилляров. Однако у ряда органов и тканей (серое вещество ЦНС, фолликулы щитовидной железы, клубочковый слой надпочечников, ткань хрусталика и яичка) гистогематический барьер устроен более сложно и состоит из нескольких рядов специализированных клеток, основная функция которых состоит в том, чтобы не допустить к данным структурам антитела и иммунные клетки, т.к. эти ткани являються антигенами по отношению к прочим тканям организма. Наличие подобных ГГБ затрудняют доставку ЛВ.

Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) плохо проходит полярные соединения и хорошо липофильные, через ГЭБ вещества проходят путем диффузии и активного транспорта; плацентарный барьер (ПБ) защищает плод от действия вредных веществ, через ПБ лекарсвенные вещества проникают простой и облегченной диффузией, фильтрацией, ак-

тивный транспорт, пиноцитоз). Определяет перераспределение лекарственных веществ.

Депонирование: зависит от физико-химических свойств ЛВ. Наиболее активно депонируються жирорастворимые лекарства в жировай клетчатке. Депонированное вещество неактивно. Между ним и его свободной формой в крови устанавливается динамиче-

ское равновесие. Определяет перераспределение лекарственного вещества.

Накопление ЛВ в месте действия: происходит различными путями. Примероя являются: накопление в липидах ЦНС жирорастворимых психотропных веществ, транспорт лейкоцитами в очаг бактериального воспаления антибиотиков-макролидов. Определяет перераспределение лекарственного вещества.

Связывание лекарственных средств с белками крови зависит от многих факторов. В детском возрасте этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых, так как у детей уменьшен синтез альбуминов и кислых альфа-1-гликопротеинов печенью, белки имеют качественно другую последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубин, жирные кислоты, стероиды).

У пожилых людей уменьшено связывание из-за относительного дефицита альбуми-

нов.

7.Проникновение лекарств через плацентарный барьер. Мутагенное, эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие.

Плацентарный барьер защищает плод от действия вредных веществ. Состоит из: эндотелия, базальной мембраны капилляров матери, и плода, расположеного между ними однослойного синцитиция. Перенос лекарственных веществ осуществляется простой и облегченной диффузией, фильтрацией, активным транспортом, пинацитозом.

Основными факторами, регулирующие транспорт чужеродных веществ через плаценту являются физико-химические свойства препаратов (с высокой скоростью диффундируют липидорастворимые соединения, с меньшей гидрофильные), степень ионизации (высоко ионизированные соединения практически не проникают через плаценту) и размер молекул (легко через плаценту проникают соединения с молекулярной массой до 500 Дальтон).

Лекарственные средства, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода.

Мутагенное действие (от лат. mutatio - изменение и греч. genos - род) — это способность лекарственных веществ вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.

Эмбриотоксическое действие (от греч. embryon — зародыш) лекарственных средств развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1- 3 нед) оно является следствием действия лекарственных веществ на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки (до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку. В результате этого развитие эмбриона нарушается. Эм-

15

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

бриотоксическое действие могут оказывать гормоны (эстрогены, гестагены, ДОКСА), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (колхицин и др.).

Тератогенное действие (от греч. teras — урод) развивается в период с 4-й по 8-ю неделю беременности. В это время происходит формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов. Поэтому применение лекарственных веществ может привести к аномалиям развития скелета и внутренних органов.

Примером тератогенного действия лекарственных веществ может служить так называемая «талидомидная катастрофа» — возникновение врожденных уродств у новорожденных в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленная при-емом женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата талидо-мида. При его приеме чаще всего возникали аномалии развития конечностей — фекомелия (от греч. phoke — тюлень, melos

— конечность). Верхние и нижние конечности ребенка имели форму ласт. Известно, что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые средства — антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), пероральные контрацептивы (их прием следует прекратить за несколько месяцев до планируемой беременности), спирт этиловый (принимаемый на фоне зачатия женщиной).

Фетотоксическое действие (от греч. fetus — плод) является следствием влияния лекарственных веществ на плод в период, когда у него уже сформировались внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного, производные сульфонилмочевины — гипогликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы — угнетение ЦНС.

Поскольку лекарственные средства способны вызывать гибель эмбриона и аномалии развития плода, применение их беременными женщинами должно находиться под строгим контролем.

8. Этапы элиминации лекарственных веществ. Пресистемная элиминация.

Элиминация — это комплексный процесс, включающий в себя как выведение ЛВ (экскреция), так и все подготовительные реакции необходимые для этого (биотрансформация).

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма.

Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

1.несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

2.синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.

16

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.

Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редук- таза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).

R-H + 02 + НАДФН + Н+ → R-OH + Н20 + НАДФ+,

где R-H - лекарственное вещество, a R-OH - метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изоформа CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 — карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества.

Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза А (МАО-А) метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.

Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, могут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные соединения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процессе метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства).

Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспецифического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием.

Многие антигипертензивные средства, например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Пролекарства обладают рядом преимуществ. Очень часто с их помощью решаются проблемы с доставкой лекарственного вещества к месту его действия. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина она проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное вещество - дофамин.

Иногда продукты метаболической трансформации оказываются более токсичными, чем исходные соединения. Так, токсические эффекты препаратов, содержащих нитрогруппы (метронидазол, нитрофурантоин), определяются промежуточными продуктами метаболического восстановления NО2-групп.

В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции.

17

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента UDP-глюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие лекарственные вещества (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества.

Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих факторов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

ЭКСКРЕЦИЯ

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируются) из организма в основном с мочой (почечная экскреция), а также с желчью в просвет кишечника.

Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

Клубочковая фильтрация. Лекарственные вещества, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и высокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почечных канальцах, они выводятся с мочой.

Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев выделяется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии). Существуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид и др.) и органических оснований (морфин, хинин, дофамин, серотонин, амилорид и ряд других веществ). В процессе выделения органические кислоты (также как органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.

Реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных канальцев лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из организма. Таким образом, выведение почками слабых кислот и слабых оснований прямо пропорционально степени их ионизации и, следовательно, в значительной степени зависит от рН мочи.

Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например, алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почками слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (снизить рН мочи). Обычно в таких случаях назначают хлорид аммония. И наоборот, если необходимо повысить экскрецию слабых кислот, назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышают рН мочи). Внутривенное введение натрия бикарбоната, в частности, используют для ускоренного выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) осуществляется путем активного транспорта.

18

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные вещества

(дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией.

Некоторые вещества (морфин, хлорамфеникол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Таким образом энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества плохо всасываются из желудочно-кишеч- ного тракта и полностью выводятся из организма через кишечник. Такие вещества в основном применяют для лечения или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (неомицин, нистатин).

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выво-

дятся средства для ингаляционного наркоза.

Некоторые вещества могут выделяться потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кис-

лоты), слезными железами (рифампицин), молочными железами в период лакта-

ции (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.).

Во время кормления лекарственные вещества, которые выделяются молочными железами, могут вместе с молоком попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение лекарственных препаратов (цитостатиков, наркотических анальгетиков, хлорамфеникола, изониазида, диазепама, антитиреоидных средств и др.), которые могут вызвать серьезные нарушения развития и неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Преситемная элиминация - комплекс биохимических процессов, приводящих к инактивации ЛВ до его попадания в системный кровоток. Пресистемная элиминация зависит не только от препарата, но и от ряда факторов организма пациента и условий применения лекарства. На пресистемную элиминацию влияют взаимодействия с пищей и другими лекарственными средствами, скорость эвакуации из желудка, моторная функция кишечника, состояние функции печени и портального кровообращения. При нарушении функции печени (при циррозе), а также при развитии системы анастомозов между воротной веной и полыми венами (при портальной гипертензии) лекарственное средство попадает в системный кровоток, минуя печень. При этом снижается эффект первого прохождения через печень, что может вести к передозировке лекарства несмотря на назначение терапевтической дозы.

9.Биотрасформация лекарственных веществ, ее особенности у детей и пожилых. Вещества, изменяющие активность микросомального окисления.

Биотрансформация — это комплекс физико-химических, химических и биохимических превращений лекарственного вещества, в процессе которых образуются полярные (водорастворимые) вещества (метаболиты), которые легче выводяться из организма.

Как правило лекарственных средств менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных или (и) более токсичных по сравнению с введенными в организм веществами (парацетамол и фенацетин, амброксол и бромгексин).

Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих факторов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому в первые недели

19

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

жизни не рекомендуется назначать такие лекарственные вещества, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты).

Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекарственных веществ происходит медленнее.

ВЕЩЕСТВА, ИЗМЕНЯЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ МИКРОСОМАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ.

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии — фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарственных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.

10.Особенности фармакокинетики лекарств у детей и пожилых.

Теперь нам уже известно, что деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на всасывание, воздействие и выведение принимаемого нами препарата. Такое влияние может носить как общий, так и частный характер. К числу факторов частного характера относятся индивидуальные особенности организма, которые в значительной степени влияют на действие лекарств и требуют определенного подхода в каждом конкретном случае. К числу общих факторов, которые учесть значительно легче, относится возраст пациента. Чувствительность по отношению к лекарствам меняется в зависимости от возраста. Поэтому выделяют две категории пациентов – дети (до 14 лет) и пожилые люди (старше 65 лет), для которых в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств.

Для пациентов моложе 14 лет и старше 65 лет в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств.

Воздействие лекарства на организм, то есть его фармакодинамические свойства, практически не зависят от возраста пациента. Поэтому специальных лекарств для пожилых людей или для детей не существует. Исключение делается только для детей младшего возраста, лечение которых предъявляет особые требования не столько к самому лекарству, сколько к лекарственной форме. Детям чаще дают сиропы, эликсиры, порошки, то

20