3 курс / Фармакология / Otvety_po_farmakologii__Sekta

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью метаболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что усиливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожденные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные вещества не назначают вообще). Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с тем, что у них масса тела меньше, чем у взрослых.

При назначении детям ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. В этих таблицах приводятся дозы лекарственных веществ для детей разного возраста. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

Впожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возрастом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных веществ

—до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста зани-

мается гериатрическая фармакология.

Концентрация лекарственных веществ в плазме крови, в органах и тканях, а, следовательно, их действие в определенной степени зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемая доза лекарственного вещества также должна увеличиваться. Поэтому при необходимости более точного дозирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ. При заболеваниях же- лудочно-кишечного тракта может происходить снижение скорости и степени всасывания лекарственных веществ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистые заболевания приводят к существенным изменениям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных веществ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, которые выводятся почками (например, при нормальной функции почек период полуэлиминации (t/2) ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности — 13-20 ч), а при заболеваниях печени то же самое происходит с веществами, которые в основном метаболизируются в печени. При этом после повторных введений может происходить накопление (кумуляция) веществ в организме, что повышает опасность их токсического действия при обычных схемах дозирования.

Вочаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических состояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.

31

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реактивность организма на лекарственные вещества. Больной организм иначе реагирует на лекарственные вещества, чем здоровый. Изучение этих явлений в эксперименте впервые было начато в 20-х годах XX века Н.П. Кравковым, а затем продолжилось М.П. Николаевым и А.Н. Кудриным. Это научное направление, изучающее действие лекарственных веществ в условиях патологии, получило название патологической фармакологии. Она является научным фундаментом экспериментальной и клинической фармакотерапии.

Фармакологические реакции зависят от функционального состояния организма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание больного.

Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5-2 раза.

Большого внимания требует назначение лекарств беременным и кормящим женщинам. Здесь следует учитывать не только измененную чувствительность организма, но и возможность проникновения лекарственного вещества через плацентарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.

Генетические факторы. Существуют значительные различия в индивидуальной чувствительности людей к лекарственным веществам, которые определяются генетическими факторами. Появился раздел фармакологии — фармакогенетика, задачей которой является изучение роли генетических факторов в изменении действия лекарственных веществ.

Очень часто индивидуальные различия в действии лекарственных веществ обусловлены различиями в их метаболизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, что в основном бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и функции фермента принято называть энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается) или снижена (в этом случае метаболизм лекарственных веществ замедляется, что может привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов).

При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичной идиосинкразией является гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, при-махина, хлорохина) при генетической недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образуется хинон, который вызывает гемолиз эритроцитов.

23. Значение дозы и концентрации в фармакологическом эффекте. Способы дозирования лекарственных веществ, особенности детского и пожилого возраста. Понятие о дозах, терапевтической широте. Биологическая стандартизация.

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся дозы и концентрации лекарственных веществ.

Действие лекарственных веществ (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы.

Доза (от греч. dosis - порция) — количество лекарственного вещества на один прием. Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1

мг/м2). Это позволяет более точно дозировать препарат.

Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

При увеличении дозы лекарственного вещества его действие повышается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Выделяют следующие терапевтические дозы: минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы.

32

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Минимальные действующие дозы (пороговые) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2-3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Рассчитывают дозу лекарственного вещества на один прием — разовую дозу (pro dosi), и дозу, которую больной должен принять за сутки —

суточную дозу (pro die).

Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде предела доз (например, разовая доза диклофенака-натрия составляет 0,025-0,05 г).

Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и некоторых других лекарственных средств лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для того, чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы.

При длительном применении лекарственного вещества указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда применение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не должен отпускать лекарственные средства с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.

Дозы, оказывающие токсическое действие на организм, называются токсическими. Дозы, вызывающие смертельный исход, называются летальными.

Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяется как широта терапевтического действия. Чем больше широта терапевтического действия, тем безопаснее применение лекарственного средства.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДОЗ

Разовая доза - количество лекарства, предназначенного на один прием.

Суточная доза - количество лекарства, которую больной должен получить за одни сутки.

Курсовая лоза - количество лекарства на весь период лечения Ударная доза - первая доза, превышающая последующие, позволяющая быстро со-

здать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме.

Минимальная доза - количество лекарства при котором начинает проявляться его действие.

Токсическая доза - количество лекарства, которое вызывает опасные для организма эффекты.

Смертельная доза - количество лекарства, способное вызвать смерть больного Опасность передозировки зависит от широты терапевтического действия лекарства,

которую определяют в экспериментах на животных.

СПОСОБЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ:

Недозированные лекарственные формы для внутреннего употребления (по-

рошки, растворы, сиропы и др.) дозируются самим больным по указанию врача (столовые, десертные или чайные ложки, стаканы и др.). В современных лекарствах имеются специальные градуированные приспособления (ложечки, мензурки) для точного их дозирования.

Дозированные лекарственные формы (таблетки, драже, свечи и др.) содержат,

как правило, разовую дозу лекарственного вещества. Однако этот способ дозирования не очень точный, т.к. не учитывает индивидуальных особенностей организма (например, вес больных одной возрастной группы может варьировать в широких пределах)

33

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Дозирование лекарств в зависимости от массы больного в г/кг или мг/кг более точный способ дозирования

Дозирование лекарств в зависимости от площади поверхности тела в г/м2 или мг/м2. Это наиболее точный способ дозирования, учитывающий онтогенетические особенности организма (изменение площади тела отражает онтогенез внутренних органов). Таким образом, дозируются наиболее токсичные препараты, например, противоопухолевые.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ СТАНДАРТИЗАЦИЦИЯ

Биологическая стандартизациция - способ определения активности лекарственного вещества с помощью биологических объектов. Например, активность антибиотиков определяют по их способности ограничивать рост бактериальных колоний. При таком виде стандартизации активность лекарственного вещества выражают в единицах действия.

Биологическую стандартизация сердечных гликозидов: оценку активности в сравнении со стандартным препаратом. Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50-66 ЛЕД, 1 г дигитокси-на - 8000-10 000 ЛЕД, 1 г целанида - 14 000-16 000 ЛЕД, а 1 г строфантина -44 000-56 000 ЛЕД. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия.

Биологическую стандартизация гепарина: активность гепарина определяется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит

130 ЕД).

24.Принципы лечения острых отравлений.

Отравление — это патологический процесс, развивающийся вследствие попадания

ворганизм человека токсических доз химических веществ (в том числе лекарственных) и создающий опасность для здоровья и жизни.

Наиболее часто встречаются острые отравления алкоголем и его суррогатами, снотворными средствами, транквилизаторами, нейролептиками, наркотическими средствами, фосфорорганическими инсектицидами, средствами бытовой химии, уксусной эссенцией и другими соединениями.

Взависимости от степени отравления больному необходимо провести соответствующие мероприятия. При легких и нетяжелых состояниях достаточно удалить из организма вещество, вызвавшее интоксикацию. В тяжелых случаях пациент должен быть доставлен

втоксикологический центр или в отделение реанимации и анестезиологии (АРО) профильного стационарного лечебного учреждения - больницы скорой медицинской помощи (БСМП) или инфекционной больницы (при пищевых отравлениях и токсикоинфекциях).

При лечении отравлений необходимо соблюдать следующие общие принципы.

УДАЛЕНИЕ ТОКСИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА С МЕСТА ПОПАДАНИЯ В ОРГАНИЗМ И ЗАДЕРЖКА ЕГО ВСАСЫВАНИЯ В КРОВЬ

Вещество, попавшее на одежду, кожу, волосы, слизистые оболочки глаз, полости рта, удаляют многократным промыванием под струей холодной воды.

Для удаления вещества, попавшего в желудок, вызывают рвоту или промывают желудок.

При возникновении рвоты у больных в бессознательном состоянии необходимо принять меры по предупреждению попадания рвотных масс в дыхательные пути (повернуть голову набок), обеспечить их проходимость.

Для задержки всасывания токсических веществ из желудка кишечника больному дают адсорбирующие средства (взвесь крахмала, активированный уголь, полифепан).

Для прекращения поступления токсических газов и летучих жидкостей, попавших в организм через легкие, следует прекратить их ингаляцию (удалить пострадавшего из отравленной атмосферы, надеть противогаз) и обеспечить поступление свежего чистого воздуха.

34

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Если вещество было введено подкожно или внутримышечно, то для уменьшения его всасывания в кровь выше места инъекции накладывают жгут, а на область инъекции помещают пузырь со льдом.

УМЕНЬШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ТОКСИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА В КРОВИ И УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА

Уменьшение концентрации всосавшегося в кровь вещества достигается путем введения в организм больших количеств воды — обильное питье (до нескольких литров жидкости), внутривенного введения изотонического раствора.

ДЛЯ СКОРЕЙШЕГО УДАЛЕНИЯ ВЕЩЕСТВА ИЗ ОРГАНИЗМА ИСПОЛЬЗУЮТ: Форсированный диурез — применение дезинтоксикационных плазмозаменителей,

выводящих токсины из тканей в сосудистое русло (400 мл гемодеза внутривенно медленно), одновременно с водной нагрузкой (до 2 л изотонического раствора внутривенно) и затем - назначение активных мочегонных средств (20-80 мг фуросемида струйно в резинку пережатой капельницы). Методом форсированного диуреза выводятся только свободные (несвязанные с белками и липидами крови) молекулы веществ. Метод противопоказан при сердечной недостаточности, непроходимости мочевыводящих путей, отеке мозга и легких. Контроль эффективности - по объему выделяемой мочи;

Перитонеальный диализ — промывание полости брюшины раствором кристаллоидов (раствором Рингера-Локка). Жидкость вводят через иглу или тонкий катетер в полости брюшины;

Плазмаферез (гравитационная хирургия крови) - повторные центрифугирования 200-400 мл крови больного с отбрасыванием плазмы (содержащей белки, связывающие яды) и разведением форменных элементов крови плазмоза менителями;

Гемодиализ и гемосорбция (искусственная почка) — прохождение крови через диализатор, имеющий полупроницаемую мембрану, где задерживаются несвязанные с белками вещества, и через колонки со специальными сортами активированного угля или ионообменных смол, на которых вещества адсорбируются;

Замещение крови - сочетание кровопускания с переливанием донорской крови; Гипербарическая оксигенация — помещение больного в барокамеру с подачей

кислорода под давлением. При этом происходит удаление газов (угарный газ) и летучих веществ, обладающих большим, чем кислород, сродством к гемоглобину при обычном давлении.

УСТРАНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ВСОСАВШЕГОСЯ В КРОВЬ ТОКСИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА

Обезвреживание токсического вещества, попавшего в кровь и ткани, производят с помощью антидотов — лекарственных средств, применяемых для специфического лечения отравлений химическими веществами.

Антидоты, связывающие токсические вещества и способствующие их выведению из организма. Антидоты этой группы связывают тяжелые металлы (ртуть, висмут, медь, свинец, железо и др.), мышьяк, сердечные гликозиды в неактивные комплексы, которые хорошо растворимы в воде и быстро выводятся с мочой.

К ним относятся унитиол, тетацин-кальций, пентацин, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), пеницилламин, деферроксамин.

Фармакологические антагонисты. Механизм действия этой группы антидотов — конкурентный антагонизм. Обычно они конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и токсические вещества. Так, М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами М-холиномиметиков и ингибиторов холинэстеразы, альфа-адреноблокаторы

— альфа-адреномиметиков, бета-адреноблокаторы — бета-адреномиметиков.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ

При острых отравлениях, в первую очередь, проводятся мероприятия, обеспечивающие сохранение функций жизненно важных органов. Так, при угнетении дыхательного и сосудодвигательного центров применяют аналептики (кофеин, сульфокамфокаин, бемегрид, кордиамин), искусственное дыхание.

35

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Для поддержания артериального давления используют норадреналин, мезатон. Острые нарушения сердечного ритма и проводимости купируют введением антиаритмических средств. Судорожный синдром устраняют введением диазепама, гексенала, магния суль-

фата.

25. Понятие о фармакологических реакциях: фармакологические реакции, обусловленные взаимодействием лекарств с рецептором. Эндогенные и экзогенные лиганды. Понятие о вторичных мессенжерах.

Первичная фармокологическая реакция или механизм действия ЛВ — это взаи-

модействие лекарства с молекулой-мишенью в организме, приводящее к запуску каскада фармокологических реакций (вторичной, третичной, четвертичной и т.д.), результатом которых будет изменение внутриклеточной, тканевой и органной активности.

Первичное взаимодействие лекарства может происходит с:

рецептором

ионными каналами

макромолекулами (преимущественно ферментами)

ионами (хелатообразование и иные химические реакции)

как замещение метаболитов организма (антиметаболиты)

как прямое физико-химическое или химическое взаимодействие

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.).

При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к определенному фармакологическому эффекту. Рецепторы являются мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзо-

генными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными веще-

ствами.

Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (веществами, имеющими определенную химическую структуру), т.е. обладают свойством избирательности, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные рецепторы) или внутри клетки - в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы).

В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами).

Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами:

1.Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внут-

риклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторы-ферменты, или каталитические рецепторы.

Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относятся рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (когда на эти рецепторы действует атриальный натрийуретический фактор, происходит активация гуанилатцикла-зы и в клетках повышается уровень цГМФ).

2.Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют (окружают) ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, ГАМК-А-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

36

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих мембрану - при связывании двух молекул ацетилхолина с двумя а-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы Na+ поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

ГАМК-А-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) хлорные каналы открываются и ионы хлора поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.

3.Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодей-

ствуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, так называемые G-белки — ГТФ (СТР)-связывающие белки. При действии вещества на рецептор а- субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплекс G-белок—ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать

снесколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия явля ется усиление (амплификация) эффекта.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С. Аденилатциклаза — мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате

гидролиза АТФ образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов.

По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на Gs-белки, стимулирующие аденилатциклазу и Gi-белки, ингибирующие аденилатциклазу.

Примером рецепторов, взаимодействующих с Gs-белками, являются бета-1-адрено- рецепторы (опосредуют влияние симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих с Gi-белками — М2-холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы на мембране кардиомиоцитов.

При стимуляции бета-1-адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается уровень цАМФ в кардиомиоцитах — в результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов, через которые ионы Са2+ поступают в клетку. При этом поступление Са2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Противоположные внутриклеточные эффекты возникают при стимуляции М-2- холинорецепторов кардиомиоцитов (уменьшение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений).

С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки (активируют этот фермент). Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются альфа-1-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредуют влияние на сосуды симпатической иннервации).

При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (ФИДФ) клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфата, который взаимодействует с Са2+-каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са2+-кальмодулин, который активирует киназу легких цепей миозина (этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

Кроме М-холинорецепторов и адренорецепторов к рецепторам, взаимодействующим

сG-белками, относятся дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы и др.

4.Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными рецепторами. Эти рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества: стеро-

37

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

идные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется (увеличивается или уменьшается) синтез многих функционально активных белков.

26. Понятие о рецепторе, аффинитете, внутренней активности лекарств, агонистах и антагонистах.

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.).

При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к определенному фармакологическому эффекту. Рецепторы являются мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзо-

генными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными ве-

ществами.

Для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором. В результате образуется комплекс «вещество—рецептор». Образование комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.

Ковалентные связи — самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи чаще всего обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами (примером является необратимое связывание феноксибензамина с альфа-адренорецепторами).

Ионные связи - менее прочные - возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие).

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру ионным связям. В

электронейтральных молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.

Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Это достаточно слабые связи, для их образования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Вандерваальсовы связи — наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.

Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.

Аффинитет (от лат. afflnis — родственный) определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «веще- ство-рецептор».

Кроме того, термин аффинитет используется для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продолжительности существования комплекса «веществорецептор»). Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является константа диссоциации (Kd).

Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л (М).

Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше константа диссоциации, тем выше аффинитет.

Например, если К, вещества А = 10-3 М, a Kd вещества В = 10-10 М, то аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.

ВНУТРЕННЯЯ АКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

38

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

ПОНЯТИЕ ОБ АГОНИСТАХ И АНТАГОНИСТАХ РЕЦЕПТОРОВ

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью. Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором

стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба) или миметики — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, antiпротив, agon -борьба) или литики — вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности.

Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами.

Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты бета-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными ан-

тагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-анта-

гонисты.

Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ- (мю), и агонистом δ- (дельта), и κ- (каппа) опиоидных рецепторов.

27. Понятие о фармакологических реакциях: фармакологические реакции, не обусловленные взаимодействием с рецепторами: результат физико-химиче- ских и химических взаимодействий, регуляции мембранного транспорта и сходства с метаболитами организма. Понятие о комплексонах антиметаболитах.

Лекарственные вещества могут действовать и на другие «мишени», включая ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потенциал озависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na+, Ca2+, К+ и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов, которые

39

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

открываются при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации клеточной мембраны).

Лекарственные вещества могут или блокировать потенциалозависимые ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.

Известно, что местные анестетики блокируют потенциалозависимые Na+-кaналы. К числу блокаторов Na+-каналов относятся и многие противоаритмические средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилептические средства (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Na+-каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Блокаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку ионов Na+ и таким образом препятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокаторы Са2+-ка- налов (нифедипин, верапамил и др.).

Ионы Са2+ принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, в генерации импульсов в синоатриальном узле и проведении возбуждения по атриовентрикулярному узлу, в агрегации тромбоцитов и др.

Блокаторы Са2+-каналов препятствуют вхождению ионов Са2+ внутрь клетки через потенциалозависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокращений сердца и атриовентрикулярной проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) преимущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са2+ внутрь нейронов).

Среди лекарственных веществ имеются как активаторы, так и блокаторы потенциалозависимых К+-каналов.

Активаторы К+-каналов (миноксидил, диазоксид) нашли применение в качестве гипотензивных средств. Они способствуют открыванию К+-каналов и выходу ионов К+ из клетки — это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления.

Некоторые вещества, блокирующие потенциалозависимые К+-каналы (амиодарон, соталол), используются при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К+ из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период.

АТФ-зависимые К+-каналы (эти каналы открываются под действием АТФ) в бетаклетках поджелудочной железы регулируют секрецию инсулина. Их блокада приводит к повышению секреции инсулина. Блокаторы этих каналов (производные сульфонилмочевины) используются как противодиабетические средства.

Многие лекарственные вещества являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол).

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландина Е2 и простациклина, обладающих провосплительным действием.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание в синаптической щели. Эти препараты применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина).

40